FOXP2基因多态性与孤独症及其表型的关联分析

孤独症是一种起病于婴幼儿期的广泛发育障碍，临床表现以社会交往缺陷、言语沟通障碍和刻板僵硬的行为模式和兴趣为特征。家系和双生子研究表明，遗传因素在孤独症的发病过程中起着重要的作用，其遗传度为90％，近年来神经发育假说受到人们的普遍关注，与神经发育有关的基因成为孤独症的候选基因。既往研究表明，FOX转录因子家族中许多基因的错义突变、无义突变和移码突变导致Forkhead DNA结合域的结构改变或缺失，影响蛋白质的功能或表达，从而可能导致疾病的发生。 FOX转录因子家族在胚胎发育过程中起着关键性的调控作用，该基因的突变与许多人类发育性疾病相关。Forkhead box p2(FOXP2)基因是FOX家族成员之一，在胎儿和成人脑中高表达，参与人类语言功能的发育。该基因定位于染色体7q31，这是国际上基因组扫描研究结果中重复性最好的孤独症连锁区域之一。这些证据提示FOXP2基因可能是孤独症的易感基因。为了验证这一假说，本研究采用以家庭为基础的研究方法，在167个男性孤独症患者核心家系中，对FOXP2基因的两个单核苷酸多态性rs1456031和rs1852469进行了关联研究。

本研究收集符合国际疾病分类第10版诊断标准的男性孤独症患者核心家系167例，根据语言能力和智商分组，采用聚合酶链式反应—限制性片断长度多态性方法进行基因型的检测。应用传递不平衡检验进行统计分析。结果 在男性孤独症患者核心家系中，单核苷酸多态性rsl456031等位基因C的传递差异有显著性(X2=5．256，P=0．022)，以临床表型分组分析，该位点在语言受损和低智商组的传递亦具有显著性差异(X2=5．009，P=0．025；X2=6．509，P=0．011)；而rsl852469传递差异无显著性。〖HTH〗结论〖HT〗〓结果提示：FOXP2基因可能与孤独症存在关联。

本研究的初步结果不仅需要进一步重复验证，同时也需要开展FOXP2蛋白质功能与孤独症关系等多方面的研究加以证实。

1180例儿童孤独症一般资料分析

儿童孤独症是一种发生在儿童早期的严重神经精神障碍，患病率约为儿童人口的0．2—0．5‰，病因不明，治疗困难，早期诊断及干预，可望改善症状。自80年代以来，国内对该病已有陆续临床报道，但研究样本都相对较小。本文以北京大学精神卫生研究所15年期间(1986—2001年)门诊收治的1180例儿童孤独症患者作为研究对象，利用软件SPSS10．0，对其一般资料进行描述性统计，报告如下。

一．一般资料：

1．历年就诊患者例数及性别：共1180例患者，全部病例符合DSM一Ⅳ有关儿童孤独症诊断标

准。所有患者来自除台湾、西藏两省区以外的祖国各地，其中北京市患者占25．00％(286／1144)。男患者1069例，女患者111例，男女比例为9．63：1，从患者就诊年份来看，初诊患者人数大体保持逐年上升趋势，99、2000、2001年已达到高峰。

2．初诊年龄：患者初次在本所就诊年龄，最大为21周岁，最小是15个月，平均就诊年龄为60．61个月，初诊患者3周岁最多，占患者总数的22．64％(266／1175)，其次是4周岁及5周岁患者，各占总患者数的20．09％(236／1175)、16．09％(189／1175)。所有患者中，年龄在36个月以内者251例，占总数的21．36％(251／1175)，36个月以上者占78．64％(924／1175)。

3．出生月份：于12月份出生的患者所占比例最高，为11．07％(94／849)，6月份出生者所占比例最低，为5．77％(49／849)，12月份至3月份出生患者数分别占前4位，为总数的39．22％(333／849)。

4．发现症状年龄：从患儿症状最早引起父母注意的年龄来看，最小为6个月，最大者为6岁，父母发现症状平均年龄为28．77个月，25—36个月发现症状者最多，占41．30％(266／644)，其次是37—48个月和13—24个月，分别占27．02％(174／644)、21．89(141／644)，于3岁前发现郑状者占64．90％，于3岁后发现症状者占35．10％。发现症状与求治平均间隔时间为35．03个月。发现症状即求治者占9．00％(57／644)。发现症状即求治患者平均年龄为37．77个月。

5．功能水平倒退：有倒退者共81例，占6.86%(81/1180)，以19-24个月出现者居多，占所有倒退者的39.50%(32/81)。其次为31—36个月，占28.40%(23/81)。所有病例，出现功能水平倒退时间均在3岁以内。

6．患者来源及家庭情况：城市患者为85．05％(990／1164)，乡镇患者为14．95％(174／1164)，城乡之比为5．69：1，城市患者明显多于乡镇患者。从随诊家长文化程度来看，以大学及大专文化程度者居多，分别为35．20％(226／642)，27．10％(174／642)，初中以下文化程度者仅占7．79％(50／642)。从家族史来看：有精神疾病家族史者190例，占16．10％(190／1180)。

二、讨论

我国儿童孤独症研究起步较晚，于1982年始见临床报道。由于人们对该病认识不足，目前在我国，因本病而前来就诊者人数尚少，经查询中文科技期刊数据库(医药卫生专辑)，从1982年至今，国内有关孤独症临床资料的论文，采集病例最多者仅为100余例，因样本较少，分析所得的数据必然存在一定误差。基于此，我们对上千例孤独症患者一般资料进行了分析，该项工作对研究国内孤独症患者特点，具有重要意义。

1．儿童孤独症患者的初诊年份及性别：

近年来，该病就诊人数逐年增加，从99年至2001年，仅三年期间的初诊患者人数，就占15年间总病例数的51．32％(603／1175)，一方面说明该病已引起越来越多家长的重视，另一方面也可能近年儿童孤独症发病率确有所增高。本病男性患者发病率明显高于女性，国外多数报道男女患病比率为(4—5)：1，我国报道为(6．5—9)：1。我们在门诊患者中得出的男女比例为9．63：1，明显高于国外的比例，可能由于我国重男轻女的文化背景，导致女性患者就诊率偏低有关，当然，也可能同国外相比，我国孤独症男性发病率确实偏高，有待于进行大规模流行病学调查，来进一步证实。

2．就诊年龄与发病年龄特点：

根据DSM—Ⅳ，所有儿童孤独症患者于3岁以前已出现症状，但由于我国民间“贵人语迟”等错误观念，或被家长简单归于性格问题，多数患儿的异常表现未能被引起注意，于3岁后方被家长发现症状者多达35．10％：大多患儿没有获得及时诊治，3岁以下初诊患者仅占20．09％；当患者3—5岁症状较典型时，家长方容易认识到孤独症儿童的一些异常表现。以上研究结果显示：发现症状与前来求治平均间隔时间长达35．03个月，发现症状立即求治者仅占9．00％。因2—4岁为孤独症患儿训练的黄金期，故应广泛开展儿童孤独症的早期筛查工作，开展相关知识普及教育，加强基层儿童保健工作者对该病的识别能力，以期尽早诊治，及早干预。另外在发育过程中，有部分孤独症患儿出现功能水平倒退，比例较小，约占6．86％，而且多于19—24个月间及31—36个月间出现。一般临床表现为语言功能退化，本来已会表达的少数词汇消失，智力明显减退，并呈现典型的孤独症症状。临床上应注意与婴儿痴呆相鉴别。

3．与出生季节的关系：

现已有多人对患儿出生季节与发病的关系进行探讨。Yoram B等报道：孤独症患者在3月份和8月份出生者显著增加；谭钊安等报道(南京市)儿童孤独症的出生季节以春季(3—5月)和秋季(9—11月)为高；任路忠等报道(铜陵市)1月份出生的儿童孤独症行为检出率高于其他月份。我们的研究结果显示：儿童孤独症患者12月份出生的最多，6月份出生的最少。从各个月份出生的患者例数来看，12—3月份分别列前4位，它们占总数的39．22％(333／849)，按平均孕期为10个月计，则可推算，在春季(2—5月份)受孕的妇女生育孤独症患儿机率相对来说偏高，其中2月份受孕者患儿出生率最高，为11．07％，推测可能与冬春交替，气候多变，孕妇易患病毒感染有关，应引起人们重视。

4．与患者来源及父母文化程度的关系

现已证明，孤独症的患病率与家庭经济、父母的教育无关。Treffertl970曾报道该病城市与农村的患病率无显著性差异。但从以上数据来看，城市求诊患者明显多于乡镇患者，随诊家长文化程度高者明显多于文化程度低者。此结果不能说明本病发病率有社会阶层之差异，只能提示：经济、文化的状况能够影响该病的早期诊断：在城市，经济、文化水平较高的家庭能够在早期发现患儿的异常，并能及早求治；而在乡镇，由于多数家长相关知识的欠缺及就医条件的简陋，大量患者可能被漏诊及误诊。为了改善患儿的预后，建议有关部门，加强基层医疗、保健机构、普及儿童心理疾病知识的培训及服务，以及早发现、及早干预，有效地提高患儿的康复水平。