2010年孤独症领域十大科研成果

　　2011年1月14日“孤独症之声（Autism Speaks）”公布了“2010年十大孤独症科研成就”，包括改进了的ASD治疗方法和更好的筛选手段，新的临床护理指南，以及对潜在的孤独症生物学更深入的了解。

　　一、       语言发展的测量技术取得进展

　　使用方法简易的装置有助于孤独症筛选

　　儿童早期语言发展一直是难以测量的，所以历史上治疗师始终依靠他们训练有素的耳朵，以及基于纸张的评估工具的运用。最新的一种技术进展也许掌握了未来语言评估的关键。来自美国和奥地利的一个研究人员小组在使用日夜记录仪（参见图片）来记录儿童在自然状态下的发声。他们一直在记录和分析各种音节的类型，他们发现能够可靠地把孤独症儿童、语言发育迟缓儿童和正常发育儿童这样的三组儿童区分开来。

　　该装置自重1/8磅（约57克）可以佩戴在幼儿的衣服上记录下该儿童一整天的自然言语。该研究团队所采集的数据包括232名儿童的1486份全天录音，记录下了310万次以上的发声。该研究团队对发声的节奏和音节的模式进行了分析，审视了这些发声模式是否会预示以后的语言发展，言语的模式是否能够可靠地区分三个不同群体的儿童。孤独症儿童的发声模式有其特点，跟正常发展的儿童不同。把发声分解为音节的能力，能够可靠地区分三个群体的特点。构成音节的能力是语言进一步发展的重要预报依据。

　　这项技术提供了令人激动的机遇去识别那些语言发展可能异常、可能具有孤独症风险的儿童。如果进一步的独立研究能够证明其有效性，那么，这项技术便于携带以及相对的使用简便，可能提供另一种有益的孤独症筛选工具。跟传统的孤独症筛选和诊断方法一起使用，增加诊断性评估的可靠性。治疗师们可能运用这一信息来提高他们当前的临床实践和知识，帮助他们监控某个儿童自然情境下的每天的发声。这也将有助于治疗师们预测儿童们以后的语言发展，报告干预的类型和时机。

　　二、你看到了我看见的东西了吗？

　　测试表明，养育者就能够有效地进行各项共同参与（joint engagement）技能的教学

　　幼儿运用指点、微笑或者视线接触等非口语提示来吸引他人和与之进行社会化沟通的能力，对于社会化和语言的发展是至关重要的。孩子们早在学会运用词语沟通之前就学会了用非口语来交往和沟通。无数研究表明，那些吸引父母或养育者进行共同沟通（如指点感兴趣的东西，引导对方去注意物件）的孩子，学会语言会快得多。这些技能，称之为共同注意技能，在孤独症幼儿身上受到显着损害，因此一向是早期干预计划的目标。

　　对于家长来说，（幼儿）缺少相互的或者共同的吸引往往是危险的信号。如果孩子们在非常幼小的时候被诊断为患有孤独症，就需要开发出针对这些技能的早期干预。在这项研究中，研究人员让家长/养护者，而不是临床教师，来传授旨在增加孤独症幼儿的社会化沟通数量的干预方法。38对护理人员及其21-36个月大的患有孤独症的学步幼儿被随机指定到治疗小组或等候对照组。这项研究致力于具有最低限度语言的学步儿童，根据原先的研究发现，这些儿童从共同参与（joint engagement）干预方法中获益最多。

　　8周的干预把注意力集中在发展常规游戏方面，在游戏期间家长/养护者积极参与、维持和扩大该儿童的游戏活动。其目的在于保持该儿童参与到共同的游戏活动，使活动的时间长一些，在活动期间该儿童的沟通和语言行为能够得到促进。

　　研究结果表明，治疗组的儿童发展出了牢固的共同注意技能。在共同参与、共同注意和游戏中的获益，在干预终止后的一年中或者得以维持，或者得以提高。

　　跟对照组的孩子们相比较，治疗组的孩子们在游戏过程中仅仅关注物体花费的时间较少，而跟父母共同参与所花费的时间显然多得多。

　　这是第一批随机对照试验之一，证明相对简单的养育者介导的干预方法能够提高患有孤独症学步儿童的社会互动、共同注意以及游戏技能。虽然对父母介导的干预好处跟治疗师介导的干预的好处并没有进行直接的对比，但是就广泛传播对患有孤独症谱系障碍的幼儿的有效干预方法而言，父母介导的模式可能证明是一种经济划算的办法。

　　三、早产是一个风险因素

　　纵向研究描绘出低出生体重婴儿及早产婴儿的发展轨迹

　　随着医学及保健科学发现的进展，在怀孕33周之前出生的婴儿存活数量的增加，人们有了较大的兴趣去了解这些儿童在后来长大时的健康和发展情况。今年，多种多样的研究报道，发现在33周前出生或者低出生体重（少于3磅5盎司，约合1389克）的婴儿中孤独症的风险增加。

　　研究人员对全球范围4-14岁这群儿童进行了研究，并对多动（ADHD）、孤独症、品行障碍、恐惧症、认知迟滞及情感问题等多种多样的行为后果进行了筛选。这些研究成果扩大和补充了原先的一些报告——那些报告运用横向设计（cross sectional designs）的方法，已经识别出低出生体重和怀孕期短是孤独症的风险因素。

　　有一组研究在英国进行，研究人员募集了26周前出生，进入过初生儿监护室（NICU）的所有婴儿。在他们2.5岁、6岁、11岁追踪研究期间，跟正常分娩的同龄人进行了对比，大约23%的孕龄不足的儿童患有所研究的那些疾病中的一种疾病，最为常见的是ASD（研究人员发现在11岁之前，8%的早产儿童患有孤独症）。在一份根据调查问卷的数据做出的追踪报道中，研究人员发现，极端早产儿童尤其有各种ASD行为及认知迟滞。

　　在另一项研究中，拿出生体重非常低的儿童跟孕龄小的儿童进行了对比，在14岁时，对这些儿童就孤独症行为、注意力及情感问题进行了再次检查和评估。低出生体重的儿童更可能存在行为障碍，包括注意力及社会化行为方面的问题。另一组研究人员对出生后曾经在初生儿监护室呆过的儿童的行为发展进行了考察，他们发现，从NICU出来的儿童患ASD的患病率跟一般人群没有区别，而被诊断患有ASD的从NICU出来的儿童更加可能是早产儿或低出生体重的儿童。以后被诊断为ASD患儿，早在4个月时就表现出注意力方面的不同，提示为以后发展的早期指标。

　　什么样的机制可以解释早产或低出生体重成为ASD风险因素的原因和途径？考虑到以后在极端早产的孩子们身上发现大范围的症状，早产对大脑发育的影响似乎是各种各样的。早产的神经生物学作用可能是更大范围的认知、注意力以及功能性障碍的组成部分。另一方面，早产也可能跟对许多环境因素的敏感性增加相联系。

　　四、孤独症谱系障碍神经网络不平衡的新证据

　　一项新的研究把引起Rett氏综合征的基因与脑细胞中抑制性神经传递素GABA的水平降低联系在一起

　　我们对ASD生物学的许多方面的了解来自对孤独症发生率很高的单个基因障碍的研究，例如脆性X综合征、结节性硬化症以及Rett氏综合征等。基于这类研究，当前的理论假设，孤独症跟大脑过度兴奋（over-excitation）相联系。大脑中兴奋与抑制的适当平衡对于正常功能是至关重要的。原先的研究揭示，存在着过多的从传递神经元（communicating neurons）释放出的兴奋性神经传递素——谷氨酸盐，引起了局部网络的过度兴奋。

　　今年11月Huda Zoghbi 博士和同事们在《自然》杂志上说明，在一个新的动物模型中，抑制性神经传递素GABA的缺少，也会导致神经细胞网络的过度兴奋。神经细胞网络内的GABA量过少，有点像汽车刹不住车。在小鼠模型中，回路中的过渡兴奋性会导致跟Rett氏综合征相联系的重复行为。手的强迫性扭动是患的Rett氏综合征女孩的经典症状。在该小鼠身上，这些症状包括过度清整动作（over-grooming）和爪子紧握（paw-clasping）。

　　研究Rett氏综合征的传统模型是携带MeCP2基因无效拷贝的小鼠。由博士后Hsiao-Tuan Chao 领导的Zoghbi实验室研究使用了一种新的方法。该研究团队运用分子工具，在大脑的特定细胞类型中去除了MeCP2，在这种情况下，只剩释放GABA的细胞。结果是惊人的，首先，研究人员在释放GABA的神经细胞中发现了大量的MeCP2。其次，已经证明MeCP2在GABA生产过程中具有原先没有发现的作用：在“敲掉（knocked-out）” MeCP2之后，测量到的GABA下降了30%。第三，虽然敲掉的仅限含有GABA的细胞，这些实验小鼠却反映出在患有Rett氏综合征女孩身上观察到的孤独症样的症状。

　　由于GABA-特定MeCP2的变异也使得特定的大脑区域产生变异，因此只有大脑的一些部分才具有变异。虽然从所有产生GABA的细胞中去除MeCP2会导致晚期的呼吸不正常以及过早死亡（这种不幸在Rett氏综合征患者身上是常见的现象），但是在大脑前部产生GABA的细胞中仅限敲掉 MeCP2，结果出现了为孤独症所熟知的那些类型的行为症状。

　　证实了MeCP2参与GABA的生产，这一新发现具有重大的意义。Chao 博士说：“这些研究成果也许是第一次揭示出了，出于各种各样的原因，释放GABA的神经细胞的细微功能损害，都可能导致像孤独症一样的神经精神系统的障碍。”

　　重要的是，识别出一种生物学通路能够开启治疗可能性的大门，并跟已经处在测试管道中的治疗方法建立起了联系。

　　五、新的显像技术为孤独症提供证据

　　一套新的显像测量技术有助于描述ASD患者的大脑差异

　　尽管人们进行了长达几十年的努力研究，孤独症仍然是根据行为来解释的一种障碍，并没有任何生物学标记。新的显像方法旨在带领我们接近以生物学为基础的ASD筛选检验。

　　Declan Murphy博士和同事们把核磁共振大脑结构成像与精密的机器学习方法结合到一起，根据大脑容积的五个不同局部测量值（例如大脑皮层的厚度）的细微差别来进行分类。在他们对ASD成人和ADHD患者或正常发育人群研究中，他们发现这个方法在该研究中对ASD患者的分类中，精确度达到90%之多，考虑到扫描仅仅花费15分钟，给人印象是非常深刻的。

　　虽然文献中充斥着种种报道，跟正常发育同龄人相比较，孤独症患者的大脑特定区域大一些、小一些；比较活跃或不活跃，但是这篇报告提供了不同的信息。研究人员没有发现，也不认为，人们应当指望去发现，能够把孤独症患者大脑区分开来的单一事物。理由在于，我们正在认识到，导致我们根据行为对ASD下定义，存在许多不同的途径，而每一个途径都对应着大脑的显着区别。

　　这份报告，连同本年度晚些时候进行相似的以影像为基础做诊断的其他团队的报告，得到了媒体极大的关注。作者们警告，该技术仍然远不能够替代传统的诊断标准。可是，大脑解剖学的早期变化可能作为ASD风险的敏锐指标。当前科学家们正在运用大脑影像对具有ASD风险的婴儿进行评估，来弄清楚这些测量值能否提供早期发现的新方法。考虑到扫描的速度及其实用性，也许这样的一些方法能够帮助ASD的筛选。

　　影像技术还有望作为测量治疗成就一种具体的方法。是否能够在核磁共振成像中看到行为改善带来的可测量到的变化？时间将做出判断，但是2010年将在人们的记忆中把影像作为生物学指标的标志性的一年。

　　六、ASD患者身上的线粒体障碍比预期的更为常见

　　细胞能量生产与孤独症相联系的新发现和新方法

　　2009年的十大成就中就提到孤独症儿童和线粒体障碍儿童的退行性报道，今年，Cecilia Giulivi博士和同事们在美国医学协会杂志（JAMA）上报道，线粒体功能失调在孤独症幼儿的发生率更大。

　　线粒体是细胞的主要燃料提供者，大脑中有上百亿神经细胞，每个细胞都在活跃地接收电信号，并将其转化为化学信息传递到相邻的神经细胞，因此大脑是耗费大量能量的器官。虽然以往的研究提示过，孤独症跟孤独症患者身上的能量新陈代谢异常有关，但是对孤独症患者身上线粒体功能失调的研究相对较少。困难之一在于，线粒体功能评估方法的金标准，涉及侵害性的肌肉组织活体检查。Giulivi博士想要考查，线粒体功能失调能否使用一种比较少侵害性的方法来进行检测。

　　Giulivi和同事们用了参与儿童孤独症遗传学与环境风险研究(Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment，CHARGE)项目的2-5岁的孤独症儿童的血样。通常，线粒体并非从血样中获得，因为人们认为血样中没有足够的线粒体可供分析——在红细胞中，根本没有线粒体。可是白细胞中，尤其是淋巴细胞中确实有相当数量的线粒体。Giulivi开发出了把这些线粒体分离出来的方法，以及测量将营养物转化为能量的酶链的功能的方法。

　　研究人员在10个孤独症儿童中发现，其中8个酶链中有线粒体功能失调的证据，但是在正常发育儿童中则一个也没有发现。还在孤独症患儿身上观察到了线粒体DNA的变异。咋看起来很奇怪，孤独症患儿似乎具有较多的线粒体DNA拷贝。如果每一个线粒体的功能不完善，因此需要更多的（线粒体）来满足细胞对能量的需要，这样就讲得通了。

　　识别线粒体功能失调的好处在于，存在着支持较好功能的方法。通过饮食，锻炼以及在某些情况下给与补充剂，线粒体功能失调的患者能够得到显着的改善。我们期望在未来一年中看到这项研究的发展进程。

　　七、孤独症遗传学的新通路

　　“孤独症之声”的孤独症基因组计划识别出了涉及ASD的新基因和新的通路

　　2010年6月，作为国际孤独症遗传学研究联盟的孤独症基因组计划（AGP）公布了他们根据对孤独症患者大样本分析的结果，这一事件吸引了大众媒体和科学界的注意力。激动人心之处在于孤独症新的遗传学病因和生物学机制的发现，以及这些发现有望开发出新的诊断学和治疗方法。

　　AGP得到“孤独症之声”和其他国际上公立和私立的资助机构的联合资助，通过对拷贝数量变异(CNVs)的识别，发现了新的孤独症风险基因——罕见的基因组内细微的插入或删除，似乎在孤独症患者身上破坏了比在一般人身上更多的基因。一些这样的CNVs被认为“具有高度渗透力”或者足够的破坏力，本身就能够引起孤独症，而另一些只是提高了孤独症风险，也许要跟其他的遗传因素和环境风险因素相互作用才引起孤独症。而且，虽然许多CNVs是遗传的，有一些则是“新的（de novo）”意思是说，仅在儿童身上发现，而不是在他们的家长身上发现。

　　跟近年来报道的其他遗传风险因素一样，一些新的基因，例如SHANK2 和 SYNGAP1在神经突触（神经元之间的通讯枢纽）处起作用。可是另外一些似乎围绕着大脑特定的（包括那些涉及细胞生长和活力的）生物化学通路集聚。这一发现提示能够说明孤独症如何形成的新的生物学机制。

　　有趣的是，一些受到影响的基因也涉及种种智力障碍，进一步证实了其他研究人员原先提出的想法：至少有一些基因是不同的发育障碍所共有的。

　　新的风险基因也支持这样的想法：孤独症一部分是由许多“罕见的变异”，或者说在不足1%人口发现的的遗传改变所引起的。虽然每一种这样的变异也许只能够解释一小部分的原因，但是集合起来就能够对大部分ASD患者做出解释 。

　　综上所述，AGP的研究成果指向新的、令人激动的机遇去开发出我们这个团体的临床解决办法。一些医生已经开始寻找由AGP和其他机构识别出的风险基因，作为他们对ASD儿童做诊断性评估的组成部分。识别出涉及孤独症的新的生物学通路，增加了找到针对这些通路、帮助恢复通路功能的药物的机会。作为这种重大努力的一部分，孤独症之声将共同赞助2011年初的一次研究会议，来探索把这些遗传学发现转化为潜在的治疗方法。

　　八、研究人员利用孤独症谱系障碍人士的皮肤细胞“创造”了神经细胞

　　“培养皿中的疾病（Disease in a dish）”技术走近ASD，进一步了解孤独症生物学并筛选新的药物治疗方法

　　研究人员在10年中已经预期：干细胞有望成为未来医学突破的基础。随着2006年干细胞重编程序（reprogramming）新技术的发现，最终实现了直接从人的活体创造干细胞。全世界的科学家开始了从患有各种各样特定疾病的人士身上创造干细胞的竞赛。对于孤独症而言，2010年10月加利福尼亚的科学家们从Rett综合征（一种跟ASD相联系的疾病）患者的皮肤样本中生成了干细胞，叫做可诱导多能性干细胞，即iPSCs。这种干细胞对于孤独症在细胞水平上究竟是怎么一回事提供了最初的线索，提供了一种测试孤独症治疗方法的一种新的意义重大的途径。

　　干细胞是我们体内作为成熟细胞供应源的原始细胞。干细胞由于具备两个特性才能够办到这一点：干细胞能够自我更新（self-renew），意思是它们能够不断分裂，创造出更多跟它们自身一样的干细胞；干细胞又是多潜能的（multipotential），意思是它们所产生的后代细胞可能接受不同的命运，取决于它们收到的信号。[有可能变成几种成熟细胞中的任何一种。——译者]公众熟知的是，干细胞也许是一种能够直接供应因疾病（例如帕金森症或者脊髓损伤）而丧失的细胞的替代品。但是干细胞也许具有更大的作用，并非本身成为实际的治疗物，而是为研究人员提供机遇去研究跟不同疾病相联系的、数量无限的细胞。因此干细胞为创立新的实验室模型，也为筛选药物提供非常宝贵的资源。例如，运用取自肌萎缩侧索硬化症（Lou Gerhig's）以及脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy）病人的干细胞，这种“培养皿中的疾病”技术已经实现。

　　现在，加利福尼亚大学圣地亚哥分校索尔克研究所已经报道了他们在创造、研究以及治疗iPSC（源自Rett氏症病人身上的神经细胞）方面取得的最初成功。由Alysson Muotri博士领导的研究人员发现了iPSC-Rett神经细胞的显着差异，这些神经细胞的细胞体较小，它们之间的传递点（points of communication），即神经突触也较少。这些神经细胞的功能也不相同，显示出较少自发性的突发活动（spontaneous bursts of activity）。

　　论文的第一作者，Carol Marchetto博士进一步扩展了iPSCs的功能。她应用了两种以不同方式补偿引起Rett氏综合征的突变基因MeCP2作用的药物。原先已经证明，胰岛素样生长因子（IGF1）的应用能够在Rett氏综合征动物模型中推迟神经学症状的发作，甚至能够加以逆转。在源自Rett氏综合征的神经细胞中加入IGF1，结果神经突触多了起来。同样，一类抗生素（庆大霉素）引起细胞纠错机制在产生蛋白质时，有效地对各种突变熟视无睹。通过改变本来会阻止MeCP2产生的突变的作用，这种药物也在源自Rett氏综合征的神经细胞中产生了更多非神经突触。

　　干细胞领域尚处在婴儿期，但是随着新的技术使得复杂的过程变得越来越简单，全世界的干细胞研究人员正在开始建立孤独症及其相关障碍的模型。2010年科学家们发表了关于脆性X综合征、Angelman综合征 以及 Prader-Willi综合征的初始干细胞研究成果，所有这些疾病都具有孤独症的特征。拥有这些干细胞的意义不仅在于我们正在接近揭示出孤独症的生物学之谜，还在于如加利福尼亚研究人员所表明的，干细胞能够直接用在以某人细胞中发现的特定缺损为依据的治疗方法的筛选。这开启了根据个人情况量体裁衣设计治疗方法的未来，使得孤独症个性化的药物不再仅仅是梦想。

　　九、密切关注婴儿期出现的早期孤独症症状

　　一项开创性研究对ASD儿童的兄姐最初出现的孤独症征兆进行了考察

　　研究人员首次得以直接观察到，孤独症的最早征兆是如何出现在一项预期的婴儿研究中的，这些婴儿晚些时候被诊断为患有孤独症。在这类研究之前，我们对孤独症的早期症状的了解或者依靠家长的回忆，或者依靠家庭的录像。许多家长早在能够做出正式诊断之前就已经对他们的婴儿表示了关切。但是对于在婴儿期会显露出什么样的症状，很难进行系统的研究。

　　加利福尼亚大学戴维斯分校的Sally Ozonoff博士和她的同事们一直在追踪一大群其兄姐患有孤独症，因而具有孤独症风险的婴儿，她们在婴儿月龄为6、12、18、24、36时进行了仔细的观察。这一报告把注意力集中在25名后来患有孤独症的高风险的婴儿身上，把他们跟另外25名低风险婴儿做了比较。Ozonoff博士及其同事发现：后来患有孤独症的婴儿，在6个月时没有显露任何可以观察到的症状。在早期这些婴儿有视线接触，会发出声音并对他人微笑。可是，在6-12个月时，这些婴儿丧失他们的社会化技能。在12个月之前，他们显然不同于低风险的婴儿，低风险婴儿继续在语言和社会技能方面取得进步。虽然社会化技能的这种丧失可以看成是一种退步，但是大多数家长并没有报告他们的孩子有退步，也许是因为这种逐步退步太微小了。研究人员还对婴儿们在其他领域是否丧失技能（如视觉技能）进行了评估。他们发现这种丧失是社会沟通领域所特有的。

　　这项研究向我们提供了对早期发病的孤独症患儿身上能够观察到的最初征兆的密切观察。研究结果提示：在一岁之前发现孤独症症状应当是可能的，至少对于早期发病的孤独症儿童而言是如此。筛选的工具应当把注意力集中在婴儿在6-12个月展现的社会沟通技能方面，诸如注视、发声以及对他人微笑等。Ozonoff博士注意到，可能要对婴儿筛选多次，因为这些技能的丧失可能是非常逐步的。通过在健康宝宝体检过程中对这些早期的社会沟通技能的关注，有朝一日儿科医生就能够把孤独症风险婴儿转介到干预机构去，以促进这些技能的发展。目前孤独症之声正在资助若干个临床试验，旨在开发出能够应用于婴儿及学步儿童的干预措施。

　　十、针对胃肠道的新临床指导原则

　　新的指南有助于家长成为患有胃肠疾病的儿女的代言人

　　胃肠（GI）疾病是ASD儿童家长通常关心的问题，但是在这一领域仍然存在着临床指南及研究方面的重大需求。2010年1月，《儿科学》杂志发表了“ASD儿童胃肠障碍的评价、诊断和治疗的共识声明及建议书”。这些建议是推进内科医生在孤独症儿童医疗管理中对独特挑战了解的重要一步，也是开发出适用于所有ASD儿童的标准化护理的循证指南另一步。报告突出了对指导护理信息的决定性需要，强调了在本领域促进更多研究以支持这些指南开发的重要性。

　　共识声明突出了若干重大的主题，首先强调胃肠疾病是ASD人群中真正关切的问题，因为这些障碍加重了或者促成了问题行为。还强调了需要了解胃肠疾病在孤独症患儿身上是如何显示的，需要了解伴随的营养方面合并症以及生活质量受到损害的潜在可能性。在第二篇论文中，作者们提出了共识建议书，为当前一般的儿科护理标准提供了指导，是治疗ASD儿童的从业人员所能够而且必须加以应用的。

　　孤独症之声已经参与到了下一步：推动去超越这些以共识为基础的建议，通过其孤独症治疗网络(www.autismspeaks.org/airp.)成员们的工作（针对ASD人群共生疾病的项目），开发出循证临床指南。两篇论文的合作者，孤独症之声ATN胃肠病委员会主席，医学博士George Fuchs说：“建议书为临床医生提供了重要的指导，使之适应当前的对孤独症儿童的护理实践（腹部疼痛、慢性便秘以及胃食管反流）”。建议书对ATN正在进行的开发出针对ASD的循证指南的工作做出了补充。目前，ATN正在对新创立的指南进行检验，监察其效用。我们期望这些数据将促成循证指南的建立，以支持ASD患者胃肠疾病的最佳医疗实践。